Respon Umum Imunologi Mukosa

wp-1466348742366.jpgSistem kekebalan dapat membentuk berbagai macam sel dan molekul yang dapat mengenali dan menghilangkan mikroorganisme dalam jumlah besar (virus, bakteri, dan parasit) dan bahan-bahan lain yang berbahaya. Respons imun dibagi menjadi dua bagian yaitu imunitas alamiah dan imunitas didapat. Perbedaan keduanya adalah imunitas alamiah melibatkan mekanisme pertahanan tidak spesifik terhadap patogen tertentu contohnya fagositosis sedangkan imunitas didapat memiliki spesifisitas yang tinggi melalui sel memori. Secara normal, respons imunitas didapat muncul dalam 5-6 hari setelah paparan terhadap antigen. Pada paparan kedua antigen yang sama sistem imun melalui memori imunologi akan berespons lebih cepat dan kuat dan lebih efektif dalam menetralkan dan membersihkan patogen. Sistem imun didapat juga bertahan dalam waktu yang lebih lama. Walaupun terdapat perbedaan demikian, respons imun alamiah dan didapat saling berhubungan satu sama lain, dan keduanya dibutuhkan untuk proteksi imunitas yang efisien. Sel-sel dalam sistem imunitas yang bertanggung jawab terhadap reaksi dan pelepasan molekul terlarut adalah limfosit (B & T), sel fagosit (sel dendritik, makrofag, neutrofil dan eosinofil), dan sel lain seperti basofil dan sel mast. Molekul yang dilepaskan oleh sel-sel ini adalah antibodi, sitokin (interleukin dan interferon), komplemen dan berbagai mediator inflamasi.

Sistem imunitas mukosa  merupakan bagian sistem imunitas yang penting dan berlawanan sifatnya dari sistem imunitas yang lain. Sistem imunitas mukosa lebih bersifat menekan imunitas, karena hal-hal berikut; mukosa berhubungan langsung dengan lingkungan luar dan berhadapan dengan banyak antigen yang terdiri dari bakteri komensal, antigen makanan dan virus dalam jumlah yang lebih besar dibandingkan sistem imunitas sistemik. Antigen-antigen tersebut  sedapat mungkin dicegah agar tidak menempel mukosa dengan pengikatan oleh IgA, barier fisik dan kimiawi dengan enzim-enzim mukosa. Antigen yang telah menembus mukosa juga dieliminasi dan reaksi imun yang terjadi diatur oleh sel-sel regulator. Hal ini untuk  mencegah terjadinya respons imun yang berlebihan yang akhirnya merugikan oleh karena adanya paparan antigen yang sangat banyak. Sedangkan sistem imunitas sistemik bersifat memicu respons imun oleh karena adanya paparan antigen. Sistem imunitas mukosa menggunakan beberapa mekanisme untuk melindungi pejamu dari respons imunitas yang berlebihan terhadap isi lumen usus. Mekanisme yang dipakai adalah barier fisik yang kuat, adanya enzim luminal yang mempengaruhi antigen diri yang alami, adanya sel T regulator spesifik yang diatur fungsinya oleh jaringan limfoid usus, dan adanya produksi antibodi IgA sekretori yang paling cocok dengan lingkungan usus. Semua mekanisme ini ditujukan untuk menekan respons imunitas. Kelainan beberapa komponen ini dapat menyebabkan peradangan  atau alergi.

RESPONS UMUM IMUNOLOGI MUKOSA

  • Antigen yang berada di lumen  diambil oleh sel epitelial abortif dan sel epitelial spesifik (sel membran atau sel mikrofold atau sel M) di mukosa induktif, dibawa atau langsung ditangkap oleh antigen-presenting cel (APC) profesional (APC terdiri dari; sel dendritik (DC), sel limfosit B dan makrofag) dan dipresentasikan kepada sel-sel T konvensional αβ CD4+ dan CD8+, semuanya berada pada tempat induktif. Beberapa antigen juga bisa langsung diproses dan dipresentasikan oleh sel epitelial kepada sel T intraepitelial tetangga (neighboring intraepithelial T cells) meliputi sel T dengan limited resevoire diversity (sel T γδ dan sel NKT). Respons imun mukosa dipengaruhi oleh alamiah antigen, tipe APC yang terlibat dan lingkungan mikro lokal. Dengan kebanyakan tipe adalah antigen non patogen (protein makanan), jalur normal untuk sel dendritik mukosa dan APC lain terlihat melibatkan sel T helper 2 dan respons berbagai sel T regulator, biasanya hasilnya adalah supresi aktif imunitas sistemik, toleransi oral. Antigen dan adjuvant, meliputi kebanyakan patogen, mempunyai motif disensitisasi oleh APC mukosa sebagai pertanda bahaya (contoh; ligan toll-like reseptor (TLR)) disatu sisi dan kondisi proinflamasi pada umumnya, menghasilkan respons imun yang lebih kuat dan luas, baik sekresi hormonal maupun sisi efektor imunitaas seluler dan tidak menghasilkan toleransi oral. Ini diasumsikan bahwa pengenalan patogen oleh TLR APC mukosa membedakan dari respons pada flora komensal. Tetapi terakhir ditemukan bahwa pada kondisi normal, bakteri komensal dapat dikenali oleh TLR, interaksi ini tampaknya suatu yang penting untuk menjaga homeostasis epitel di usus.
  •  Sel B maupun sel T yang tersensitisasi, meninggalkan tempat asal dimana berhubungan dengan antigen (contohnya plak payeri), transit melewati kelenjar limfe, masuk ke sirkulasi, dan kemudian menempatkan diri pada mukosa terseleksi, umumnya pada mukosa asal dimana mereka kemudian berdeferensiasi menjadi sel plasma dan sel memori, membentuk IgA sekretori (Gambar 11-1). Afinitas sel-sel ini kelihatannya dipengaruhi secara kuat oleh integrin pada tempat spesifik (homing reseptors) pada permukaannya dan reseptor jaringan spesifik komplementari (adressin) pada sel endotel kapiler. Pada penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel dendritik mukosa dapat mempengaruhi properti homing . Sel dendritik dari plak payeri dan limfonodi mesentrik, tetapi tidak sel dendritik dari limfa dan perifer, meningkatkan ekspresi reseptor homing mukosa α4β7 dan reseptor CCR9, suatu reseptor untuk gut-assosiated chemokine sel T memori dan sel T CD8+ memori, untuk lebih suka homing di epitel intestinal. Juga, sel dendritik imprinting of gut homing specifity, terlihat terdiri dari retinoid acid yang diproduksi oleh sel dendritik intestinal tetapi tidak oleh sel dendritik limfoid lain. Ini mungkin bisa menjelaskan dugaan sistem imun mukosa umum dimana imunosit teraktivasi pada suatu tempat menyebarkan imunitas ke jaringan mukosa jauh dari pada oleh karena imunitas sistemik. Pada saat yang sama, oleh karena kemokin, integrin dan sitokin terekspresi berbeda diantara jaringan mukosa, fakta tersebut juga bisa menerangkan sebagian, mengapa didalam sistem imun mukosa, ada hubungan kompartemenisasi khas dengan tempat mukosa terinduksi (contohnya usus dengan glandula mamae dan hidung dengan saluran pernafasan dan genital).
  •  Adanya hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya imunisasi mukosa akan efek yang diharapkan. Imunisasi oral akan menginduksi antibodi di usus halus (paling kuat di proksimal), kolon asenden, glandula mamae dan glandula saliva tetapi tidak efektif menginduksi antibodi di segmen bawah usus besar, tonsil dan genital wanita. Sebaliknya imunisasi perektal, akan menghasilkan respons antibodi yang kuat di rektum tetapi tidak di usus halus dan colon proksimal. Imunisasi per nasal dan tonsil akan memberikan respons antibodi di mukosa pernafasan atas dan regio sekresi (saliva dan nasal) tanpa respons imun di usus, tetapi juga terjadi respons imun di mukosa vagina seperti yang terlihat pada usaha imunisasi HIV. Penelitian pada tikus ditemukan bahwa suntikan transkutan bisa menimbulkan efek imunitas di mukosa vagina.

Mekanisme efektor pada imunologi mukosa

  • Selain mekanisme pembersihan antigen mekanis dan kimiawi, imuitas mukosa terdiri dari sel lain berupa sistem imune innate yang meliputi netrofil fagositik dan makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif.
  • Mekanisme pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang diperantarai antibodi IgA sekretori, kelas imunoglobulin predominan dalam sekresi eksternal manusia. Imunoglobulin ini tahan terhadap protease sehingga cocok berfungsi pada sekresi mukosa. Induksi IgA melawan patogen mukosa dan antigen protein terlarut bergantung pada sel T helper. Perubahan sel B menjadi sel B penghasil IgA dipengaruhi oleh TGF-β dan iterleukin (IL)10 bersama-sama dengan IL-4. Diketahui bahwa sel T mukosa menghasilkan dalam jumlah yang banyak TGF-β, IL-10 dan IL-4, sel epitelial mukosa menghasilkan TGF-β dan IL-10, menjadi petunjuk bahwa maturasi sel B penghasil IgA melibatkan lingkungan mikro mukosa yaitu sel epitel dan limfosit T tetangga. Walaupun IgA predominan sebagai mekanisme pertahanan humoral, IgM dan IgG  juga diproduksi secara lokal dan berperan dalam mekanisme pertahanan secara signifikan. Sel T limfosit sitolitik mukosa (CTL) mempunyai peran penting dalam imunitas pembersihan patogen virus dan parasit intraseluler. Sel CTL ini juga akan terlihat setelah pemberian imunisasi oral, nasal, rektal ataupun vaginal dan yang terbaru perkutaneus.

Mekanisme regulator pada imunologi mukosa

  • Sistem imun mukosa telah mengembangkan berbagai cara untuk menjaga toleransi terhadap antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material udara terhirup. Tolerasi tersebut melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulatori. Anergi terhadap sel T antigen spesifik terjadi bila inhalasi atau menelan sejumlah besar protein terlarut, dan penghilangan (deleting) sel T spesifik terjadi setelah pemberian antigen dosis nonfisiologis, secara masif. Pada percobaan tikus sudah diketahui ada 4 sel T regulator, yaitu; (i) antigen-induced CD4+ T helper 2 like cells yang memproduksi IL-4 dan IL-10, dan antagonis sel efektor T helper 1, (ii) sel CD4+CD45RBlow yang memproduksi IL-10, (iii) sel CD4+ dan CD8+ yang memproduksi TGF-β (T helper 3), (iv) Sel Treg  (CD4+CD25+) yang mensupresi proliferasi melalui suatu sel contact-dependent mechanism. Meskipun in vitro, sel yang terakhir dapat dikembangkan menjadi suatu bentuk sel antigen spesifik in vivo setelah imunisasi. Sel ini bisa juga mengubah aktifitas supresor pada sel CD4+ lain dengan cara menginduksi ekspresi dari transkripsi faktor Foxp3 dan atau ikatan MHC klas II dengan molekul LAG-3 pada sel seperti infectious tolerance. Mereka juga mempunyai hubungan langsung antara sel T inhibitor oleh Sel Treg , T helper 3, sel Tr 1.
  • Selanjutnya natural human CD4+CD25+ Treg mengekspresikan integrin α4β7 mukosa, ketika bersama sel T CD4+ konvensional menginduksi sel T sekresi Tr 1 like IL 10 dengan aktifitas supresor kuat terhadap sel T efektor, dimana α4β1 Treg –positif lain memperlihatkan cara yang sama dengan cara menginduksi Thelper 3-like TGF-β-secreting supressor T cells.
  • Data dari studi terakhir mengindikasikan bahwa kesemua sel regulator yang berbeda tipenya dan mekanismenya dapat diinduksi atau ditambah (expand) oleh adanya antigen mukosa mengawali terjadinya toleransi perifer. (Sun et al). Sel T CD8+ γδ intraepitelial  mukosa respirasi dan usus juga dicurigai berperan dalam toleransi mukosa. Jadi, mekanisme pertahanan mukosa dari autoagressive dan penyakit alergi melibatkan berbagai tahap regulasi. Sedangkan aktivasi, survival dan ekspansi sel regulator ini tampaknya dikontrol oleh jenis terspesialisasi APC, khususnya sel dendritik jaringan spesifik meliputi sel dendritik di hati, plak payeri, mukosa intestinal dan paru.

 

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s